Selain teknologi, sintesis glikosida selalu menarik bagi sains, karena merupakan reaksi yang sangat umum di alam. Makalah terbaru karya Schmidt, Toshima, dan Tatsuta, serta banyak referensi yang dikutip di dalamnya, telah membahas berbagai potensi sintesis.
Dalam sintesis glikosida, komponen multi-gula digabungkan dengan nukleofil, seperti alkohol, karbohidrat, atau protein. Jika reaksi selektif dengan salah satu gugus hidroksil karbohidrat diperlukan, semua fungsi lainnya harus dilindungi pada langkah pertama. Pada prinsipnya, proses enzimatik atau mikroba, karena selektivitasnya, dapat menggantikan langkah-langkah proteksi dan deproteksi kimia yang kompleks untuk secara selektif memisahkan glikosida dari suatu daerah. Namun, karena sejarah panjang alkil glikosida, aplikasi enzim dalam sintesis glikosida belum banyak dipelajari dan diterapkan.
Karena kapasitas sistem enzim yang sesuai dan biaya produksi yang tinggi, sintesis enzimatik alkil poliglikosida belum siap untuk ditingkatkan ke tingkat industri, dan metode kimia lebih disukai.
Pada tahun 1870, MAcolley melaporkan sintesis “acetochlorhydrose” (1, gambar 2) melalui reaksi dekstrosa (glukosa) dengan asetil klorida, yang akhirnya mengarah pada sejarah rute sintesis glikosida.

Tetra-0-asetil-glukopiranosil halida (asetohaloglukosa) kemudian ditemukan sebagai zat antara yang berguna untuk sintesis stereoselektif alkil glukosida murni. Pada tahun 1879, Arthur Michael berhasil menyiapkan aril glikosida yang terkristalisasi dan pasti dari zat antara Colley dan fenolat. (Aro-, Gambar 2).
Pada tahun 1901, Michael melakukan sintesis berbagai macam karbohidrat dan aglikon hidroksil, ketika W. Koenigs dan E. Knorr memperkenalkan proses glikosidasi stereoselektif mereka yang telah disempurnakan (Gambar 3). Reaksi ini melibatkan substitusi SN2 pada karbon anomerik dan berlangsung secara stereoselektif dengan inversi konfigurasi, misalnya menghasilkan α-glukosida 4 dari β-anomer zat antara aceobromoglukosa 3. Sintesis Koenigs-Knorr berlangsung dengan adanya promotor perak atau merkuri.

Pada tahun 1893, Emil Fischer mengusulkan pendekatan yang secara fundamental berbeda untuk sintesis alkil glukosida. Proses ini sekarang dikenal sebagai "glikosidasi Fischer" dan terdiri dari reaksi glikosa dengan alkohol yang dikatalisis oleh asam. Namun, catatan sejarah apa pun juga harus mencakup upaya pertama A. Gautier yang dilaporkan pada tahun 1874, untuk mengonversi dekstrosa dengan etanol anhidrat dengan adanya asam klorida. Karena analisis unsur yang menyesatkan, Gautier yakin ia telah memperoleh "diglukosa". Fischer kemudian menunjukkan bahwa "diglukosa" yang dihasilkan Gautier sebenarnya sebagian besar adalah etil glukosida (Gambar 4).

Fischer mendefinisikan struktur etil glukosida dengan tepat, sebagaimana terlihat dari rumus furanosida historis yang diusulkan. Faktanya, produk glikosidasi Fischer merupakan campuran kompleks, sebagian besar merupakan campuran kesetimbangan anomer α/β dan isomer piranosida/furanosida yang juga terdiri dari oligomer glikosida yang terhubung secara acak.
Oleh karena itu, spesies molekuler individual tidak mudah diisolasi dari campuran reaksi Fischer, yang sebelumnya merupakan masalah serius. Setelah beberapa perbaikan pada metode sintesis ini, Fischer kemudian mengadopsi sintesis Koenigs-Knorr untuk penelitiannya. Dengan menggunakan proses ini, E. Fischer dan B. Helferich adalah orang pertama yang melaporkan sintesis alkil glukosida rantai panjang yang menunjukkan sifat surfaktan pada tahun 1911.
Sejak tahun 1893, Fischer telah dengan tepat memperhatikan sifat-sifat penting alkil glikosida, seperti stabilitasnya yang tinggi terhadap oksidasi dan hidrolisis, terutama dalam media yang sangat basa. Kedua karakteristik ini sangat berharga bagi alkil poliglikosida dalam aplikasi surfaktan.
Penelitian terkait reaksi glikosidasi masih berlangsung dan beberapa rute menarik untuk menghasilkan glikosida telah dikembangkan belakangan ini. Beberapa prosedur untuk sintesis glikosida dirangkum pada Gambar 5.
Secara umum, proses glikosidasi kimia dapat dibagi menjadi proses yang mengarah pada keseimbangan oligomer kompleks dalam pertukaran glikosil yang dikatalisis asam.

Reaksi pada substrat karbohidrat yang diaktifkan dengan tepat (reaksi glikosida Fischer dan reaksi hidrogen fluorida (HF) dengan molekul karbohidrat yang tidak terlindungi) dan reaksi substitusi yang terkontrol kinetika, ireversibel, dan terutama stereotaksis. Jenis prosedur kedua dapat mengarah pada pembentukan spesies individual, alih-alih campuran reaksi yang kompleks, terutama bila dikombinasikan dengan teknik gugus konservasi. Karbohidrat dapat meninggalkan gugus pada karbon ektopik, seperti atom halogen, sulfonil, atau gugus trikloroasetimidat, atau diaktifkan oleh basa sebelum dikonversi menjadi ester triflat.
Dalam kasus glikosidasi khusus dalam hidrogen fluorida atau dalam campuran hidrogen fluorida dan piridina (piridinium poli [hidrogen fluorida]), glikosil fluorida terbentuk secara in situ dan secara halus diubah menjadi glikosida, misalnya dengan alkohol. Hidrogen fluorida terbukti merupakan media reaksi yang sangat aktif dan tidak terdegradasi; autokondensasi kesetimbangan (oligomerisasi) diamati serupa dengan proses Fischer, meskipun mekanisme reaksinya kemungkinan berbeda.
Glikosida alkil yang murni secara kimia hanya cocok untuk aplikasi yang sangat khusus. Misalnya, glikosida alkil telah berhasil digunakan dalam penelitian biokimia untuk kristalisasi protein membran, seperti kristalisasi tiga dimensi porin dan bakteriorhodopsin dengan adanya oktil β-D-glukopiranosida (percobaan lebih lanjut berdasarkan karya ini menghasilkan Hadiah Nobel Kimia untuk Deisenhofer, Huber, dan Michel pada tahun 1988).
Selama pengembangan alkil poliglikosida, metode stereoselektif telah digunakan dalam skala laboratorium untuk mensintesis berbagai zat model dan untuk mempelajari sifat fisikokimianya. Karena kompleksitasnya, ketidakstabilan zat antara, serta jumlah dan sifat kritis limbah proses, sintesis jenis Koenigs-Knorr dan teknik gugus pelindung lainnya akan menimbulkan masalah teknis dan ekonomi yang signifikan. Proses jenis Fischer relatif lebih sederhana dan lebih mudah dilakukan dalam skala komersial, sehingga merupakan metode yang disukai untuk produksi alkil poliglikosida dalam skala besar.