Selain teknologi, sintesis glikosida selalu menjadi perhatian ilmu pengetahuan, karena merupakan reaksi yang sangat umum di alam. Makalah terbaru yang ditulis oleh Schmidt dan Toshima dan Tatsuta, serta banyak referensi yang dikutip di dalamnya, telah mengomentari berbagai potensi sintetik.
Dalam sintesis glikosida, komponen multi-gula digabungkan dengan nukleofil, seperti alkohol, karbohidrat, atau protein, jika diperlukan reaksi selektif dengan salah satu gugus hidroksil karbohidrat, semua fungsi lainnya harus dilindungi dalam sintesis glikosida. langkah pertama. Pada prinsipnya, proses enzimatik atau mikroba, karena selektivitasnya, dapat menggantikan langkah proteksi dan deproteksi kimia yang kompleks menjadi selektif dari glikosida di daerah. Namun karena sejarah panjang alkil glikosida, penerapan enzim dalam sintesis glikosida belum banyak dipelajari dan diterapkan.
Karena kapasitas sistem enzim yang sesuai dan biaya produksi yang tinggi, sintesis enzimatik alkil poliglikosida belum siap untuk ditingkatkan ke tingkat industri, dan metode kimia lebih disukai.
Pada tahun 1870, MAcolley melaporkan sintesis “asetoklorhidrose” (1, gambar 2) melalui reaksi dekstrosa (glukosa) dengan asetil klorida, yang akhirnya mengarah pada sejarah jalur sintesis glikosida.

Tetra-0-asetil-glukopiranosil halida (asetohaloglukosa) kemudian ditemukan sebagai zat antara yang berguna untuk sintesis stereoselektif alkil glukosida murni. Pada tahun 1879, Arthur Michael berhasil menyiapkan aril glikosida pasti yang dapat dikristalkan dari zat antara dan fenolat Colley. (Aro-,Gambar 2).
Pada tahun 1901, Michael melakukan sintesis terhadap berbagai karbohidrat dan aglikon hidroksilat, ketika W.Koenigs dan E.Knorr memperkenalkan proses glikosidasi stereoselektif yang ditingkatkan (Gambar 3). Reaksi ini melibatkan substitusi SN2 pada karbon anomer dan berlangsung secara stereoselektif dengan inversi konfigurasi, misalnya menghasilkan α-glukosida 4 dari β-anomer zat antara aceobromoglucose 3. Sintesis Koenigs-Knorr terjadi dengan adanya perak atau promotor merkuri.

Pada tahun 1893, Emil Fischer mengusulkan pendekatan yang berbeda secara mendasar terhadap sintesis alkil glukosida. Proses ini sekarang dikenal sebagai "glikosidasi Fischer" dan terdiri dari reaksi glikosa yang dikatalisis asam dengan alkohol. Catatan sejarah apa pun juga harus mencakup upaya pertama A.Gautier yang dilaporkan pada tahun 1874, untuk mengubah dekstrosa dengan etanol anhidrat dengan adanya asam klorida. Karena analisis unsur yang menyesatkan, Gautier yakin dia telah memperoleh “diglukosa”. Fischer kemudian menunjukkan bahwa “diglukosa” Gautier sebenarnya sebagian besar adalah etil glukosida (Gambar 4).

Fischer mendefinisikan struktur etil glukosida dengan benar, seperti yang dapat dilihat dari rumus historis furanosidik yang diusulkan. Faktanya, produk glikosidasi Fischer bersifat kompleks, sebagian besar merupakan campuran kesetimbangan anomer α/β dan isomer piranosida/furanosida yang juga terdiri dari oligomer glikosida yang terhubung secara acak.
Oleh karena itu, spesies molekul individu tidak mudah diisolasi dari campuran reaksi Fischer, yang telah menjadi masalah serius di masa lalu. Setelah beberapa perbaikan pada metode sintesis ini, Fischer kemudian mengadopsi sintesis Koenigs-Knorr untuk penyelidikannya. Dengan menggunakan proses ini, E.Fischer dan B.Helferich adalah orang pertama yang melaporkan sintesis alkil glukosida rantai panjang yang menunjukkan sifat surfaktan pada tahun 1911.
Pada awal tahun 1893, Fischer telah dengan tepat memperhatikan sifat-sifat penting alkil glikosida, seperti stabilitasnya yang tinggi terhadap oksidasi dan hidrolisis, terutama dalam media basa kuat. Kedua karakteristik tersebut berharga untuk alkil poliglikosida dalam aplikasi surfaktan.
Penelitian terkait reaksi glikosidasi masih berlangsung dan beberapa jalur menarik menuju glikosida telah dikembangkan di masa lalu. Beberapa prosedur sintesis glikosida dirangkum dalam Gambar 5.
Secara umum, proses glikosidasi kimia dapat dibagi menjadi proses yang mengarah ke kesetimbangan oligomer kompleks dalam pertukaran glikosil yang dikatalisis asam.

Reaksi pada substrat karbohidrat yang diaktifkan dengan tepat (reaksi glikosidik Fischer dan reaksi hidrogen fluorida (HF) dengan molekul karbohidrat yang tidak terlindungi) dan reaksi substitusi yang dikendalikan kinetika, ireversibel, dan terutama stereotaxic. Jenis prosedur kedua mungkin mengarah pada pembentukan spesies individu, bukan campuran reaksi yang kompleks, terutama bila dikombinasikan dengan teknik kelompok konservasi. Karbohidrat dapat meninggalkan gugus pada karbon ektopik, seperti atom halogen, sulfonil, atau gugus trikloroasetimidat, atau diaktifkan oleh basa sebelum diubah menjadi ester triflat.
Dalam kasus khusus glikosidasi dalam hidrogen fluorida atau dalam campuran hidrogen fluorida dan piridin (piridinium poli [hidrogen fluorida]), glikosil fluorida terbentuk di tempat dan dengan lancar diubah menjadi glikosida, misalnya dengan alkohol. Hidrogen fluorida terbukti menjadi media reaksi yang sangat aktif dan tidak terdegradasi; kondensasi otomatis kesetimbangan (oligomerisasi) diamati mirip dengan proses Fischer, meskipun mekanisme reaksinya mungkin berbeda.
Alkil glikosida yang murni secara kimia hanya cocok untuk aplikasi yang sangat khusus. Misalnya, alkil glikosida telah berhasil digunakan dalam penelitian biokimia untuk kristalisasi protein membran, seperti kristalisasi tiga dimensi porin dan bakteriorhodopsin dengan adanya oktil β-D-glukopiranosida (percobaan lebih lanjut berdasarkan karya ini menghasilkan Hadiah Nobel hadiah kimia untuk Deisenhofer, Huber dan Michel pada tahun 1988).
Selama pengembangan alkil poliglikosida, metode stereoselektif telah digunakan pada skala laboratorium untuk mensintesis berbagai zat model dan untuk mempelajari sifat fisikokimianya, karena kompleksitasnya, ketidakstabilan zat antara dan jumlah serta sifat kritis dari proses tersebut. pemborosan, sintesis jenis Koenigs-Knorr dan teknik kelompok pelindung lainnya akan menimbulkan masalah teknis dan ekonomi yang signifikan. Proses tipe Fischer relatif lebih sederhana dan lebih mudah dilakukan pada skala komersial dan oleh karena itu, merupakan metode yang disukai untuk produksi alkil poliglikosida dalam skala besar.